“Iedere cel in ons lichaam is omgeven door de zogenaamde extracellulaire matrix”, vertelt TU/e-onderzoeker Laura Rijns, terwijl ze de afbeelding op de omslag van haar proefschrift laat zien (zie hieronder). De extracellulaire matrix (ECM) bevindt zich – zoals de naam al aangeeft – buiten de cellen, maar maakt een belangrijk deel uit van biologische weefsels. “Deze ECM bestaat uit langgerekte vezels die stevigheid en structuur bieden aan weefsels, maar ze zorgen ook voor overdracht van chemische signalen aan de cel. Dat gebeurt bij de aanhechtingspunten”, legt ze uit terwijl ze de blauwe bolletjes op de afbeelding aanwijst. De eigenschappen van die ECM bepalen wat die cel gaat doen, zo zal een zachte ECM leiden tot zacht weefsel, zoals hersenen, maar een stijvere ECM juist tot bijvoorbeeld hard botweefsel. Door informatie aan de cel te geven bepaalt de ECM ‘het lot van een cel’. De matrix heeft dus niet alleen een bindende en verstevigende functie, maar speelt ook een rol bij de vorm en functie van cellen.

Controle uitoefenen

Met in-vitro weefselmodellen is het mogelijk om regeneratieve celtherapieën te verbeteren en medicijnen te testen. “Maar om goede weefselmodellen te maken, moeten we de ECM nauwkeurig kunnen nabootsen”, aldus Rijns. Er zijn op dit moment verschillende natuurlijke en synthetische biomaterialen die we hiervoor kunnen gebruiken, elk met zijn eigen voordelen en beperkingen. “Het grootste probleem met de huidige imitaties is dat hun eigenschappen moeilijk controleerbaar zijn.”

De eigenschappen van de ECM zijn te verdelen in drie hoofdcategorieën: mechanische eigenschappen (de stijfheid van het materiaal, zoals hard of zacht), bioactieve eigenschappen (de chemische signalen die de ECM geeft aan de cel) en dynamische eigenschappen (hoe beweeglijk de structuur is). Deze eigenschappen hebben een grote invloed op het gedrag van de cellen. Zo moet de matrix wel meebewegen, want anders kunnen de cellen niet groeien en weefsels vormen. Maar bewegen de vezels te veel, is het voor de cel moeilijk om een aanhechtingspunt te grijpen. Bij het namaken van de ECM is het daarom van cruciaal belang om voldoende controle uit te oefenen over de drie eigenschappen.

Supramoleculaire hydrogels

Rijns heeft in haar onderzoek gekeken naar hoe ECM nagemaakt kan worden met supramoleculaire hydrogels, een specifiek type synthetische biomaterialen die veel voordelen bieden. “Ze zijn heel modulair en intrinsiek dynamisch, waardoor we gemakkelijk functionaliteit kunnen inbouwen.” Ze neemt een kralenarmband van haar hand en beweegt met de kraaltjes. “Supramoleculaire hydrogels bestaan uit moleculen die zwakke, reversibele verbindingen met elkaar aangaan om zo langere, vezelachtige structuren te vormen. Dat betekent dat ze bij elkaar worden gehouden, maar niet echt aan elkaar vastzitten, zoals deze kraaltjes. Er kunnen dus continu nieuwe verbindingen ontstaan en weer afbreken”, legt ze uit, terwijl ze wat kraaltjes uit elkaar trekt om dit te demonstreren.

Hierdoor kun je makkelijk moleculen toevoegen. “Dit zijn allemaal groene kraaltjes”, vervolgt ze, nog steeds naar de armband wijzend. “Maar omdat ze niet aan elkaar vastzitten, zou je daar ook een geel of rood kraaltje tussen kunnen zetten. Zo kunnen we moleculen inbouwen met verschillende biofunctionaliteit op moleculair niveau om zo celgedrag te beïnvloeden.”

Ontwerpregels

Hoewel de voordelen van supramoleculaire hydrogels duidelijk zijn, is er veel informatie nodig om ze op de juiste manier te gebruiken. Een van de uitdagingen is het bij elkaar brengen van het materiaal en de cellen. “Je kunt de cellen niet zomaar met de gel mengen, dat is namelijk een redelijk vaste structuur waar je niet zomaar iets in kan brengen. Het mengen van materiaal en cel moet dus gebeuren als het nog een vloeistof is”, legt ze uit. “Door te spelen met de temperatuur, pH, concentratie en crosslinker-moleculen kun je de cellen en het materiaal mengen, beide als vloeistof. Door uiteindelijk een crosslinker-molecuul toe te voegen, zal het materiaal met de cellen erin geleren en dus veranderen van een vloeistof naar een gel.”

Verder heeft Rijns gekeken hoe je de mechanische, dynamische en bioactieve eigenschappen van supramoleculaire hydrogels kunt beïnvloeden om zo de cel-materiaal-interactie te begrijpen en te controleren. “Bij bioactiviteit hebben we bijvoorbeeld gekeken of het uitmaakt welk type ligand (signaalmolecuul, red.) we aanbieden. Om naar de kraaltjesanalogie terug te grijpen - of het nou een groen bolletje of bijvoorbeeld een rood blokje moet zijn”, legt ze uit. “Zo kwamen we erachter dat dit van het type cellen afhangt. Voor darmweefsel heb je dus een ander soort ligand nodig dan bij nierweefsel.”

Op basis van deze informatie heeft ze ontwerpregels opgesteld voor elke matrixeigenschap die de cel-materiaal-interactie beïnvloedt. “Als je van enkele cellen weefsels gaat kweken in het lab, dan kun je dat nu veel beter doen, omdat je weet hoe dynamisch de matrix moet zijn, wat voor bioactiviteit je nodig hebt of hoe stijf de matrix moet zijn.” Dankzij deze richtlijnen kunnen we ervoor zorgen dat een bepaald type cel uitgroeit tot een bepaald weefsel of een mini-orgaantje. “Hiervoor wisten we niet hoe we de matrix moesten ontwerpen, of je nou een groen of blauw kraaltje nodig had en of het de stijfheid van mayo moest hebben of steviger moest zijn, zoals een hardere jam. Nu weten we dat wel.”

Volle bak

De promovenda hoopt dat de ontwerpregels andere onderzoekers handvatten kunnen bieden voor het sturen van de cel-materiaal-interactie. “Zelfs als ze geen supramoleculaire hydrogels maar andere biomaterialen gebruiken, weten ze nu bijvoorbeeld: het materiaal moet ongeveer zo stijf zijn.” Uiteindelijk zouden de ontwerpregels kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van complexere weefsels voor medicijnscreening met patiënt-eigen weefsel en weefseltransplantatie zonder afstotingsgevaar.

Maar deze regels kunnen ook goed toegepast worden in andere velden zoals bio-elektronica, een opkomend onderzoeksgebied waar Rijns na haar promoveren zelf mee aan de slag gaat. In januari start ze als postdoc aan Stanford University een nieuw onderzoeksproject op het gebied van bio-elektronica, waarvoor ze een Niels Stensen Fellowship heeft gekregen. “Binnen dit vakgebied worden elektronische materialen ontwikkeld die je bijvoorbeeld op of geïmplanteerd, onder je huid kan dragen. Hierbij is de cel-materiaal-interactie dus ook van uiterst belang, omdat het synthetische, elektronische materiaal nauwkeurig moet communiceren met levende cellen”, licht ze toe. “Ik hoop de ontwerpregels vanuit mijn promotieonderzoek mee te nemen en toe te passen op deze elektronische materialen. Op die manier hopen wij fysiologische functies te kunnen monitoren en op lange termijn zouden we zelfs ziek neuronaal weefsel kunnen repareren, zoals de ziekte van Alzheimer.