Turend naar zijn computerscherm wijst Vincent Debets op het minuscule bewegen van een grote groep kleine bolletjes. Deze bolletjes en de theorie van actieve materie brachten hem tot een model die het gedrag van onder meer kankercellen beter moet gaan voorspellen. Al eerder sprak Debets hierover in de BNR-podcast Wetenschap Vandaag. Voor hem geen mooie cellen met uitsteeksels en allerhande organellen, maar dus teruggebracht tot een simpele bol. Nu er dankzij de computer rekentechnisch steeds meer mogelijk is, worden ook biologische processen onder de loep genomen, vertelt Debets.

“Biofysica is in opkomst. Hoe kun je vanuit natuurkundige principes een complex biologisch probleem tackelen en kun je dat vervolgens in een model stoppen waar je mee kunt rekenen? We kijken vanuit een ander perspectief naar complex celgedrag. Biologen proberen observerend alles in kaart te brengen. Maar bij veel celprocessen  gebeurt er zoveel tegelijkertijd, dat het lastig is te achterhalen wat nu de drijvende kracht is achter hetgeen je ziet. Daarom zetten we nu de eerste stappen om biologisch celgedrag met een natuurkundig model te beschrijven.”

Onregelmatige cellen

Om systematisch het bewegen van een cel te kunnen bestuderen, dook Debets in de wereld van het glas. En waar wij dan denken aan een raam, vaas, of bierglas, behelst glas in de natuurkunde een veelomvattender begrip, legt Debets geduldig uit. “In natuurkundige zin wordt glas geassocieerd met een fase waarin materie zich kan bevinden. We kennen de drie fases gas, vloeibaar en vast. In een vloeistof kunnen moleculen zich vrijelijk bewegen, in een vaste vorm zitten moleculen in een geordend kristalrooster. Maar als je materiaal snel genoeg afkoelt of samendrukt, dan voorkom je dat deeltjes zich mooi kunnen rangschikken. Er ontstaat dan een gecombineerde tussenvorm, de glasfase, ofwel een ongeordende vaste stof.

Ook cellen kunnen zich gedragen als glasachtig materiaal. Want in bijvoorbeeld een tumor rangschikken cellen zich ook niet in een regelmatige structuur. En in sommige omstandigheden blijven kankercellen vast op hun plek zitten, terwijl ze zich in andere situaties door een andere cellaag kunnen bewegen als in een vloeistof. Er lijkt in fysische termen dus iets van een glasovergang plaats te vinden.”

Voorspelbaar gedrag

En daarom besloot Debets cellen als deeltjes te zien, perfecte ronde bollen. Maar, benadrukt hij, er is een cruciaal verschil tussen deze bollen en die van moleculen in een kristalrooster. “Cellen zijn actief. Ze hebben interne verbrandingsmotoren en kunnen autonoom energie omzetten in beweging. Dat kunnen moleculen niet. In een tumor zien we ‘vloeibare’ domeinen met veel beweging en domeinen waar cellen op hun plek blijven. Hoe verandert activiteit het gedrag van cellen? Wat veroorzaakt dat cellen loskomen van de tumor met mogelijke uitzaaiingen tot gevolg? En gaat het dan om losse cellen, of juist een celcluster? We willen op een zo simpel mogelijke manier voorspellen wat een kankercel gaat doen. Door de activiteit is het systeem uit evenwicht, iets wat we ook zien in actief glasachtig materiaal. Ik ben in de glastheorie op zoek gegaan naar een bruikbaar model, en heb daar geprobeerd om het element activiteit aan toe te voegen. Je begint heel simpel, met het in een dichte samenstelling brengen van een materiaal. Hoe bewegen bolletjes in dit materiaal? En wat gebeurt er als ik de eigenschappen van activiteit ga variëren, hoe verandert dat de dynamica?”

Harde bollen

Hoewel eerder beschreven onderzoek niet eenduidig was, kon het unieke model van Debets de verschillen wél verklaren. Hij vond dat in het beschrijven van de mate van ‘vloeibare’ beweging de parameter ‘lengte’ veel belangrijker is dan de parameter ‘tijd’. “Het simpelste model begrijpen we nu goed. We zien voor het eerst universeel gedrag en kunnen voorspellen welke reactie een bepaalde activiteit teweeg brengt.”

Tijd voor het toevoegen van een extra laag complexiteit. Waar Debets in zijn eerder simulaties harde bollen gebruikte, maakte hij deze in vervolgstudies zachter. “Een eerste stap naar een wat meer celachtige, vervormbare context. Als de bollen nu bij elkaar komen, veren ze licht in, de interacties zijn zachter. Maar ook hier zagen we dat het universele gedrag intact bleef. We kunnen nu heel systematisch dingen uitsluiten of toevoegen, welke elementen zijn belangrijk voor het beweeggedrag van een kankercel?”

Experimentele feedback

Natuurlijk blijft het de vraag in hoeverre je complex celgedrag kunt beschrijven met een relatief simpel model, realiseert Debets zich maar al te goed. Hij pleit daarom voor een intensievere samenwerking met ‘experimentalisten’. “De grootste uitdaging ligt in het bepalen welke parameters je in je model moet meenemen. Door experimentele feedback – welke biologische factoren zijn daadwerkelijk belangrijk – kunnen wij vervolgens onze modellen aanpassen zodat we een zo realistisch mogelijke setting kunnen creëren. En dan kunnen we veel breder kijken, een groot voordeel van simulaties. Biologische experimenten zijn nu eenmaal veel lastiger te controleren.”

Als recent voorbeeld van het belang van een sterke experimentele link noemt Debets de bevinding  dat de rol van de celkern heel belangrijk lijkt te zijn. Veel modellen die nu gebruikt worden beschouwen de cel als een homogeen deeltje, maar de kern is veel harder dan het waterige cytoplasma er omheen. Als je een dichte cellaag hebt is het dus veel crucialer dat de harde celkern zich ergens doorheen kan manoeuvreren. Hoe neem je dat element mee in je model? Debets: “Dit soort vraagstukken vergen meerdere perspectieven, we zien dat er binnen ons vakgebied twee verschillende werelden samengebracht worden. Langzaam ontstaan er steeds meer contacten tussen natuurkundigen, biologen, chemici; en die zijn essentieel. Ook vanuit de TU/e dragen we hieraan bij, zo werken we vanuit onderzoeksinstituut ICMS in een consortium samen met vooraanstaande kankerbiologen. Het lijkt voor een buitenstaander misschien onmogelijk om menselijke cellen in een natuurkundig model te vangen, maar we zijn hier echt bezig met het onderzoek van de toekomst.”