De uit Duitsland afkomstige promovendus deed zijn onderzoek onder begeleiding van Wilbert Zwart, hoogleraar bij de TU/e-faculteit Biomedical Engineering en tevens de leider van de onderzoeksgroep Hormone-associated cancer van het Nederlands Kankerinstituut (NKI). “In deze groep richten we ons op hormoonafhankelijke soorten kanker, voornamelijk borst- en prostaatkanker, maar in de laatste jaren zien we ook andere soorten waarbij hormonen een rol spelen, zoals longkanker”, vertelt Linder. Zelf hield hij zich binnen deze onderzoeksgroep bezig met onderzoek naar prostaatkanker. Deze hormoongevoelige kankersoort komt heel vaak voor; alleen in Nederland krijgen jaarlijks zo’n 12.000 mannen deze diagnose, en meer dan 3.000 overlijden eraan. “We kunnen dus nog heel veel doen om de therapie voor deze groep patiënten te verbeteren.”

Resistentie

 “Als de ziekte zich alleen in het orgaan bevindt, kunnen we de prostaat operatief verwijderen – met de zogeheten prostatectomie – of kunnen we behandelen met radiotherapie”, vervolgt hij. “Op die manier wordt ongeveer 70 procent van de patiënten genezen, wat fantastisch is. Maar bij de overige 30 procent komt de ziekte terug.” Deze patiënten worden veelal behandeld met hormonale therapie. Het doel van deze behandeling is om de aanmaak van mannelijke hormonen, oftewel androgenen, die de groei van prostaatkanker aandrijven, af te remmen.

“Hormonen activeren in prostaatcellen een bepaalde route die leidt tot de groei van kankercellen. Dus als je de biosynthese (opbouw van biomoleculen, red.) van deze hormonen blokkeert of het molecuul uitschakelt dat de hormonen nodig heeft om het pad te activeren, kun je het proces remmen”, legt Linder uit. In het begin zijn deze therapieën heel effectief, maar het grote probleem is dat de tumoren er vrij snel resistent tegen worden.

Slimme kankercellen

“Kankercellen zijn op een bepaalde manier heel slim,” vervolgt hij. “Als je het pad blokkeert dat ze normaal gesproken gebruiken, vinden ze na een tijdje een omweg om uiteindelijk hetzelfde doel te bereiken. Of ze activeren iets anders dat hun taak kan overnemen en de ziekte aan kan sturen.” Vroeg of laat is het helaas onvermijdelijk dat de tumoren resistent worden. En juist deze resistentie is de grootste algemene uitdaging bij de behandeling van prostaatkanker en andere hormoongedreven ziektes.

De belangrijke vraag is: hoe passen deze tumorcellen zich aan hormonale therapieën aan? We hebben meer fundamenteel begrip van deze processen nodig om te voorkomen dat kankercellen resistent worden. “We moeten ze te slim af zijn”, aldus Linder. Tijdens zijn onderzoek bij het NKI, verbonden aan de Antoni van Leeuwenhoek-kliniek, richtte hij zich op patiënten met primaire, gelokaliseerde prostaatkanker om meer inzicht te krijgen in het gedrag van de kankercellen. “Deze patiënten kregen hormonale therapie drie maanden voordat ze werden geopereerd, en er werden biopten genomen voor en na deze behandeling. Op deze manier kon ik onderzoeken wat hormoontherapie met de kankercellen doet.”

Het grotere plaatje

Linder hanteerde daarbij de zogeheten multiomics-benadering, waarbij een grote hoeveelheid biochemische data wordt geanalyseerd om nieuwe en diepere inzichten te verkrijgen. Het tweede deel van de term multiomics verwijst naar verschillende takken van moleculaire biologie die in het Engels eindigen op ‘-omics’, zoals genomics (de studie van DNA), transcriptomics (de studie van RNA) en proteomics (de studie van eiwitten). “Bij multiomics kijken we naar alle moleculen van dezelfde soort, laten we zeggen DNA, in dezelfde sample. Je kijkt dus niet alleen naar één DNA-sequentie, maar naar allemaal. Hetzelfde doe je dan voor het RNA – een soort van recept voor hoe later het eiwit wordt gemaakt – en voor de eiwitten zelf.”

“Met deze brede multiomics-analyse heb je een heleboel kleine onderdelen die je samen moet voegen om het grotere plaatje te vormen. Het is als een legpuzzel met heel veel kleine stukjes die samen iets veel groters vormen.” Linder analyseerde al deze factoren in de monsters – genomen voor en na de therapie – om te zien wat er anders was en om te begrijpen wat de resistentie veroorzaakt. Het ultieme doel zou zijn om manieren vinden om dit mechanisme te blokkeren en de resistentie te voorkomen, of zelfs cellen die resistent zijn geworden tegen de therapie opnieuw gevoelig te maken.

Verrassende ontdekking

Na een uitgebreide analyse ontdekte hij dat een eiwit dat normaal gesproken een rol speelt in een heel algemeen fysiologisch proces, plotseling een heel nieuwe rol aannam bij het aansturen van deze resistentie. “Dit eiwit speelt normaal gesproken een rol in het circadiaans ritme, dus het dag- en nachtritme dat in elke cel van ons lichaam aanwezig is en ervoor zorgt dat we 's ochtends wakkerder en 's nachts slaperiger zijn”, legt hij uit. “Het interessante is dat het circadiaans ritme in kankercellen vaak verloren gaat. Maar plotseling kreeg dit eiwit een nieuwe rol in prostaatkankercellen. Dat was heel verrassend voor ons, omdat het nog nooit beschreven is bij prostaatkanker, en al helemaal niet in verband met resistentie tegen de hormonale therapie.”

Linder besloot erin te duiken en voerde vervolgens meer analyses uit om deze verrassende ontdekking te bevestigen. Niet meer op patiëntmonsters, maar in vitro, dus met een ziektemodel dat hij in het lab opkweekte om te zien hoe de cellen reageren op de therapie. “Op die manier kunnen we therapieën modelleren, maar ook proberen om de biologie van deze tumoren beter te begrijpen”, legt hij uit. Deze analyses toonden aan dat resistente cellen weer gevoelig worden voor de therapie wanneer je de productie van dit specifieke circadiaans-ritme-eiwit voorkomt, wat de rol van dit eiwit in het resistentiemechanisme bevestigt. “Als je de hoofdroute blokkeert, vinden de kankercellen een omweg om hun doel te bereiken. Maar als we ook deze alternatieve route blokkeren, kunnen de kankercellen niets meer en uiteindelijk sterven ze.”

Out of the box

“Het was heel gaaf om te zien dat deze aanvankelijk zeer brede analyses met heel veel patiëntmonsters en heel veel gegevens uiteindelijk leidden tot één driver die gevalideerd kon worden in deze modellen”, zegt Linder. Uiteindelijk zouden deze bevindingen volgens hem kunnen leiden tot een nieuwe therapeutische aanpak voor patiënten met prostaatkanker. “Niet vandaag, maar wel in de toekomst”, voegt hij eraan toe, omdat er eerst specifieke medicijnen moeten worden ontwikkeld die zich richten op dit circadiaans-ritme-eiwit.

“Van dit onderzoekstraject heb ik geleerd dat je nooit op voorhand iets moet uitsluiten", vervolgt hij. “Als je me van tevoren had gevraagd wat de resistentie in prostaatkanker aanstuurt, had ik nooit mijn geld op het circadiaans ritme ingezet, omdat het zo'n normale fysiologische route is. Maar nu weten we dat kankercellen zelfs eiwitten kunnen kapen die normaal gesproken een rol spelen in een heel normaal proces en gebruiken voor het bereiken van hun ultieme doel, namelijk het groeien en overleven. Als we therapieën willen bevorderen en het leven van patiënten willen verbeteren, moeten we meer out of the box denken.”