Erfelijke aandoeningen worden veroorzaakt door een afwijking -mutatie - in de genen, waar ons erfelijke materiaal ligt opgeslagen in de vorm van stukken DNA. Ook bij familiaire hypercholesterolemie (FH) zorgt een genetisch defect voor een veel te hoog gehalte cholesterol in het bloed. Patiënten hebben daardoor op jonge leeftijd al een verhoogd risico op hart- en herseninfarcten.

Waar je bij sommige erfelijke aandoeningen een specifieke DNA-mutatie als oorzaak kunt aanwijzen, vertoont FH een heel complex genetisch patroon. Er zijn al meer dan negenhonderd mutaties gevonden die het cholesteroltransport op verschillende manieren kunnen verstoren. Toch is er nog steeds een groep FH-patiënten waarbij het genetisch defect nog niet bekend is.

Bioinformatica

Daarom kroop BMT-masterstudente Manon Balvers - “ik word wel blij van uitpluiswerk”- achter de computer en probeerde met een nieuwe methode het DNA systematisch te screenen op zoek naar de missende afwijkingen. Met succes, vertelt Balvers enthousiast.

“Bioinformatica - eigenlijk het gebruiken van computers om biologische vraagstukken op te lossen - krijgt de laatste jaren steeds meer aandacht binnen het genetische onderzoeksveld. DNA met z’n vier letters leent zich er dan ook prima voor om met een systematische aanpak varianten in op te sporen. Juist omdat het zo’n nieuw gebied is, wordt er nog veel afgetast. Iedereen heeft een eigen aanpak en gebruikt eigen tools om mutaties te selecteren. In samenwerking met het Amsterdam UMC heb ik geprobeerd een aantal van deze methodes te combineren. Met nieuwe aannames en het gebruik van de allernieuwste algoritmes hebben we al een flink aantal risico-afwijkingen kunnen vinden.”

Belangrijke non-code

Naast deze methode is ook de plek waar Balvers de mutaties vond interessant. DNA bestaat uit stukjes code die worden afgelezen om eiwitten te maken, maar ook uit stukjes niet-coderend DNA. Deze stukjes, ook wel intronen genoemd, worden eruit geknipt voordat de eiwitproductie begint. Bij erfelijke aandoeningen wordt het coderende DNA onderzocht, belangrijk voor het functioneren van het eiwit. Maar uit Balvers’ studie - die het gehele DNA bekeek - bleek dat er juist ook mutaties in het weggeknipte deel te vinden waren.

“We denken dat deze intronen bepalen hoe het stukje uit het DNA wordt weggeknipt en dus ook de overblijvende code bepaalt. Er zijn al meer erfelijke aandoeningen waarbij nu op de intronen wordt gefocust. De non-code blijkt belangrijker dan gedacht.”

De mogelijke afwijkingen die Balvers met behulp van modellen en algoritmes vond, worden nu verder onderzocht. De desbetreffende FH-patiënten hebben opnieuw bloed afgestaan, waarin nu wordt bekeken of de code-omzetting inderdaad foutief verloopt. “Als deze voorspellingen juist zijn, dan kunnen we op een snelle manier patiënten een juiste diagnose geven. En er komen nu snel veel nieuwe tools en algoritmes, waardoor het nog nauwkeuriger gaat worden.”

Balvers vervolgt: “Uiteraard moet er nog getest worden met veel grotere datasets waaruit gestandaardiseerde protocollen moeten gaan rollen, maar dit is zeker een mooie eerste stap waarin we laten zien dat een systematische aanpak werkt. Ook andere complexe genetische ziektes kunnen hier hun voordeel mee gaan doen.”