Tamoxifen is een bekend medicijn tegen onder meer borstkanker, maar het is niet altijd effectief. Het moet namelijk door het lichaam van de patiënt omgezet worden naar Z-endoxifen, de stof die het genezende werk doet. Die omzetting hangt helaas af van de genen van de patiënt. Door geen Tamoxifen maar direct Z-endoxifen toe te dienen, wordt die genetische afhankelijkheid omzeild en slaat de geneeswijze dus vaker aan. Dat is inmiddels ook gebleken uit klinische testen in de VS.

Hobbel

Er lag echter nog een behoorlijke hobbel voor toepassing van Z-endoxifen: de productie ervan lukte alleen in heel kleine beetjes, wat leidde tot de onbetaalbare prijs van tienduizend euro per gram. Onderzoekers van de TU/e en Syncom hebben deze hobbel nu genomen met een verbeterde manier om Z-endoxifen te maken. TU/e-bachelorstudente Daphne van Scheppingen en haar projectbegeleider Lech-Gustav Milroy, die nauwkeurig alle bekende processtappen doorliepen, ontdekten dat de zuiveringsmethode HPLC niet nodig was. HPLC is bij grotere productievolumes bijzonder duur.

De al bestaande productiewijze leidt namelijk tot de twee varianten (Z- en E-stereo-isomeren) van endoxifine in de verhouding 70:30, waarvan de laatste ongewenst is. HPLC was nodig om die 30 procent eruit te halen. De Eindhovense onderzoekers deden de verrassende ontdekking dat die verhouding een bewerkingsstap eerder nog op 95:5 ligt. Bij die verhouding is een chemisch mechanisme actief dat het mogelijk maakt de ongewenste variant te verwijderen met een papieren filter, een beetje zoals een koffiefilter. Het Groningse bedrijf Syncom wist deze verbetering, mede door gebruik te maken van een aangepaste beschermgroep op het molecuul, te vertalen naar opgeschaalde productie. Tot slot bewees de groep van Jos Beijnen in Amsterdam dat deze nieuwe aanpak inderdaad zuivere Z-endoxifen opleverde en dat de alternatieve opzuiveringsmethode effectief is.

Kilo's

Voor de volgende fase van klinische testen van Z-endoxifen is het belangrijk dat onderzoekers goedkoop aan voldoende hoeveelheden van het potentiële medicijn kunnen komen. Zuiver Z-endoxifen is nu te koop voor circa 75.000 euro per gram. Met de Eindhovense vinding wordt het mogelijk om een stuk eenvoudiger tientallen grammen of zelfs kilo’s tegelijk te produceren van hoge zuiverheid, tegen duizend keer zo lage productiekosten. De grote doorbraak is: als medische onderzoeksgroepen onderzoek willen doen naar de werking van het medicijn, zijn ze niet meer afhankelijk van dure producenten, maar ze kunnen het medicijn nu zelf en veel goedkoper produceren.

Bachelorstudente Van Scheppingen werkte in het lab aan de synthese van Z-endoxifen onder begeleiding van universitair docent Lech-Gustav Milroy. Het doel van Van Scheppingen’s project was oorspronkelijk het synthetiseren van 30 tot 50 milligram Z-endoxifen voor een samenwerking met de onderzoeksgroep van prof. Jos Beijnen van het Antoni van Leeuwenhoek. Destijds was het geneesmiddel nog in pre-klinische ontwikkeling en moest nog klinische toetsing ondergaan. Doordat de klinische toetsing toen nog niet afgerond was, was er weinig wetenschappelijke interesse in Z-endoxifen. Sinds die toetsing is afgerond kreeg het project een nieuwe impuls en is er snel overgegaan op het publiceren van het werk en hebben Bartjan Koning en Jan Koek van Syncom de synthese veel verder opgeschaald naar tientallen grammen. Dit opent de deuren naar meer onderzoek naar de activiteit en selectiviteit van het kankermedicijn.

Opschalen

Om het medicijn beschikbaar te krijgen voor patiënten, moet de nieuw gevonden productiewijze nog verder opgeschaald worden naar industriële productie. De onderzoekers verwachten dat dit ongeveer een jaar aan R&D vergt. Ook moet er meer onderzoek gedaan worden naar de werking van het medicijn, de zogenaamde Fase II en III, die typisch tussen de één en zes jaar duren.