Je kunt ze vergelijken met voetballers die op elke positie uit de voeten kunnen, en daardoor nooit een vaste plek in het elftal verwerven: 14-3-3-eiwitten vormen een onmisbare schakel in zoveel processen dat ze nooit een fatsoenlijke naam hebben gekregen. Want namen voor eiwitten worden traditioneel gekozen aan de hand van hun functie, verklaart Loes Stevers, promovenda bij Biomedische Technologie: “In de jaren zestig zijn deze eiwitten voor het eerst zichtbaar gemaakt op een gel. En 14-3-3 was simpelweg de code van de plek waar deze eiwitten terechtkwamen.”

Taaislijmziekte

14-3-3-eiwitten zijn manusjes van alles, legt Stevers uit. “Door te binden aan andere eiwitten kunnen ze die activeren of deactiveren, helpen vouwen, of een rol spelen bij het transport binnen de cel.” Die laatste rol heeft 14-3-3 bijvoorbeeld bij het eiwit CFTR, dat voorkomt in celmembranen (de ‘huid’ van de cel) en ervoor zorgt dat chloorionen door het membraan heen kunnen. Verminderde doorlaatbaarheid van het celmembraan voor deze ionen veroorzaakt de symptomen van taaislijmziekte.

“Mensen met taaislijmziekte maken vaak wel CFTR aan, maar die moleculen bevatten foutjes. Hierdoor komen ze niet in het celmembraan terecht, maar worden door het lichaam zelf afgebroken als ze niet tijdig met hulp van 14-3-3 naar het celmembraan zijn gebracht. Onze insteek was nu om de 14-3-3 daarbij te helpen, door een hulpmolecuul toe te voegen dat ervoor zorgt dat CFTR beter bindt aan 14-3-3. Daardoor komt een groter deel van de CFTR in het celmembraan terecht en zouden de ziekteverschijnselen moeten afnemen.”

Binding

Om te bepalen hoe zo’n hulpmolecuul eruit zou moeten zien, onderzocht Stevers eerst de structuur van het CFTR-molecuul, en met name welke stukjes van dit langgerekte molecuul kunnen binden aan 14-3-3. Ze kwam er daarbij achter dat één zogeheten bindingssite niet voldoende is. “14-3-3 heeft een tweetal groeven, waar CFTR in past. Het blijkt dat CFTR moet binden in beide groeven, anders werkt het niet.”

Met hulp van die informatie – en welke van de negen potentiële bindingssites van CFTR daadwerkelijk in de groeven passen – ging de promovenda op zoek naar een klein hulpmolecuul die binding zou kunnen stabiliseren. Ze probeerde duizenden verschillende moleculen, en stuitte daarbij op een veelbelovende kandidaat. “Dat molecuul, waar we patent op willen aanvragen, is inmiddels in aan de McGill University in Canada getest op kweekjes van zieke cellen. Daaruit blijkt dat er door dit molecuul toe te voegen veel meer CFTR in het celmembraan terechtkomt, en dat dit membraan ook chloorionen veel beter doorlaat.”

Bijwerkingen

Stevers keek overigens niet alleen naar 14-3-3-eiwitten in relatie tot taaislijmziekte, maar vond ook aanknopingspunten voor potentiële medicijnen tegen Parkinson. Hoopvolle resultaten, maar er zit nog wel een addertje onder het gras, benadrukt ze: “Doordat 14-3-3 zoveel verschillende rollen vervult, is er ook een grote kans dat een medicijn gepaard gaat met bijwerkingen. En dat is nog niet getest; daarvoor moeten we samenwerken met farmaceutische bedrijven. Die zijn waarschijnlijk geïnteresseerd als ook de vervolgstudies in Canada positief uitpakken. Ik zou het mooi vinden om daarbij betrokken te blijven na mijn promotie.”